以Durvalumab之名致敬

  从PACIFIC研究PFS结果于2017年ESMO公布，到2018年WCLC上OS数据的问世，一年多的时间，Imfinzi一直行走在聚光灯下，在O药和K药联手“垄断”肺癌免疫治疗的日子里，durvalumab特立独行的在III期不可切除的肺癌领域辟出了一条路，正如17年前的NBA赛场中“OK”组合在后乔丹时代的大杀四方，无人可敌的时候，Allen Iverson的横空出世，让霸王尝到了当年季后赛中唯一的一场苦果。在以下的文字中，小V将从自己的理解为广大80后篮球迷以文字的方式，重现2001年NBA总决赛第一场，Iverson几乎以一己之力扯碎了OK组合的封锁，奉献了横跨世纪的经典一战，虽然系列赛最终以1：4败北，无缘总冠军，但那一晚，小艾征服了包括湖人队球迷的全世界球迷的心。

  其实，durvalumab的药代和药效研究早在2011年就已经着手开展，同时开展的，还有后来广为认知的ATLANTIC和PACIFIC研究，今年ESMO报道的ARCTIC研究，也是在当时同步开展的。在2014年的ASCO上，durvalumab就以1108和006两项研究的结果展示了其作为单药和联合治疗的疗效。2017年5月，Durvalumab获FDA批准治疗复发的尿路上皮癌，以Imfinzi的名字登上了免疫治疗的舞台，并且开始了传奇的书写。

  彼时，O药（nivolumab），K药（pembrolizumab）早已声名大噪；在2015年的ASCO上，Checkmate-017，057研究率先敲开了肺癌免疫治疗的大门，2016年的ESMO上，KEYNOTE-024研究一举反超，在当时完美压制了 CHECKMATE-026研究，同时又携KEYNOTE-021G的二期研究结果，将K药成功推入一线；在同一届大会上，T药（atezolizumab）也倚仗OAK研究的结果，成功跻身肺癌领域。

  你或许会问：为什么T药是泰伦卢这个无名小辈？稍后了，我们先让时间倒流：2001年，6月6日，洛杉矶。

  夜晚降临，从空中俯瞰，美利坚合众国西海岸最大的城市中心，有一座闪耀着蓝光，宛如贝壳状的建筑，这就是刚刚落成两年的洛杉矶湖人的主场----STEPLES球馆。当晚，超过两万名球迷从四面八方汇集于此，但他们当时还不知道，自己将见证一场传奇的诞生。

  洛杉矶湖人，携上一年总冠军的光环，在杀入2001年的总决赛之前的季后赛中，分别以3：0虐杀开拓者，4：0羞辱了萨克拉门托国王，最后有以4：0不费吹灰之力的拔掉了拥有邓肯的马刺，一场不败的杀入了决赛。

  反观费城，先是以3：1淘汰了宿敌----拥有神射手雷吉米勒的步行者，再血战7场，擒杀了卡特领军的多伦多猛龙，然后还是以抢七的方式，在最后一刻，由艾弗森击败了雷阿伦、卡塞尔、大狗罗宾逊三位一体的密尔沃基雄鹿，终于在1983年摩西马龙和J博士创造的神迹之后，时隔28年，再度杀入总决赛。

  人们蜂拥而至，不是因为冠军的归属有悬念，奥尼尔和科比的组合在当时已经是不可争议的强悍；人们只是出于好奇，想看看当双股剑遇到小李飞刀，将擦出怎样的火花；当一代浪子面对绝代双骄，又将展现怎样的妖娆。

  人们没有失望。从比赛开始的那一刻，艾弗森就化身为76人的战神，以一种精神般存在捍卫着费城人民的希望。

  第一节前半段，奥尼尔就展现了自己作为联盟最佳中锋的统治力，面对76人队的“大山”，四届最佳守备员，两届全明星中锋的穆托姆博，年轻的“鲨鱼”拼劲十足，经验和年轻的较量一直在升级，力量，技巧，脚步，两人在各方面展开对抗；科比则放弃得分，严密盯防艾弗森，在这样对位的情况下，湖人在其他位置上的优势就显现了出来，Fox和Fisher等人很快将分差拉大到17-6。

  这时的艾弗森刚刚热好身，开始了自己的表演。突然的加速，将整个比赛的节奏带动了起来，先是一个摆脱后的传球转移，找到了无人防守的麦基，后者一记干脆利落的三分，吹响了追击的号角。之后又在连续拿下快攻，又在急停后摆脱科比，跳投得手。

  当面对比他小3岁的科比时，艾弗森面无表情，眼神一如既往的空灵，而当时还年轻气盛的科比，整场都是眉头紧蹙，或是进球后的霸气外显，或是失误后的摇头抱怨，数年之后“黑曼巴”的凌厉和冰冷，在当时还远未形成。身材高大的科比防守仅有180cm的小艾，当时看来，确实有些力不从心，第一节的结束，以艾弗森的抢断告终，比分追至22-23，湖人仅仅领先一分，要知道，在之前的几场兵不血刃中，湖人在第一节至少领先对手7分。

  第二节开始，艾弗森更是势不可挡，别说是湖人，就是队友都开始跟不上他突进和切入的脚步，电光火石之间，费城3号已经往返于攻守两端。尽管无人可以追赶，但队友知道，只要把球传给自己的队长，他，就不会让他们失望。

  科比防不住，奥尼尔怎样？在篮下，没有人可以轻视奥尼尔的存在，没有例外，但艾弗森的中远投的射程则让第一中锋无可奈何，而随时低身的抢断，又让身材高大的奥尼尔措不及防，同样正值巅峰的霸王则将这股怒火完全发泄在了进攻端，篮板，劈扣，以一敌三的势不可挡，让76人同样望洋兴叹。双方比分胶着上升。

  对于胜利的渴望，燃烧在每个76人队员的胸膛，当比分一次次迫近，在3号的带领下，费城之子们又一次次的将比分拉开，艾弗森不知疲倦的奔跑，分球，过人，跳投，让湖人的主场球迷一直无法体会之前几场的放松和享受。半场结束前，科比在没办法摆脱防守后勉强跳投，皮球弹框而出，而鲨鱼就在此时跃出水面，力拔山兮的一扣，将比分拉到了50-56。扣篮后的奥尼尔在篮筐上荡了一下，愤怒的他连头都没回的径直走回了休息室，是的，他不爽，作为联盟的得分王，内线制霸，一个小小的身影就像乌云一样笼在头顶，挥之不去，而科比的焦躁则更加让他愤懑和无奈。

  下半场伊始，湖人主帅，乔丹当年的恩师，公牛三连冠的缔造者：菲尔.杰克逊看出了76人的软肋------内线空虚，仅靠着“非洲大山”的勉力支撑，根本撑不住湖人双雄的连番冲击，遂继续将令科比突变后传球，造成空挡后投篮，而奥尼尔则是篮板的保证，这一回终于打出了湖人的本色，科比的左突右投，加上奥尼尔篮下的闪转腾挪，比分再次迫近；艾弗森依旧是伺机反攻，作为全队的精神领袖，他深知，只有出手，不断的出手，才能挽救球队，因为，对手是湖人，任何的畏缩和退让，只会让自己万劫不复。篮球比赛的第三节是关键时间，是前两节优势扩大的希望所在，同时也往往是的初始，能否咬住对手，是对一支球队韧性和意志的最大考验。在这种时刻，艾弗森的队友们也挺身而出，斯诺、麦基、盖格尔，各个都不是巨星，却让湖人有着如临大敌的紧张，这种紧张，从去年就未曾造访过这支金黄色的王者之师。

  面对着艾弗森的冲击，奥尼尔也是不遗余力，从某种角度来说，这是他和艾弗森的对决，说实话，虽然科比当年也是NBA的第五年，得分也经常是30-40分之间，但更多需要定海神针的关键时刻，都是奥尼尔的身影。双鱼座的奥尼尔即便是紧张的时候，表面都看不出情绪的波动，而这一回，他却从对手双子座的眼神中完全读不出内容。两个差异巨大的身影腾跃在空中，这一次，艾弗森也是逆天而行。这一节结束时，湖人追至仅差2分，77-79。

  最后一节开始，稍感疲惫的艾弗森猛地发现防守自己的不再是科比，而是一个和自己身材和扮相都相近的球员，都梳着标志性的“垄沟头”。更要命的是，这个“影子”几乎像口香糖一样紧紧地粘着自己，几乎不参与进攻，只有防守，准确的说，只防守他自己，一直到比赛将近结束，艾弗森几乎连拿球都困难，遑论进攻得分。

  这个“影子”版的Allen，就是菲尔杰克逊专门为限制艾弗森而精心打造的奇兵----泰伦卢。

  无论走到哪里，泰伦卢都不离开艾弗森一臂以上的距离；每当艾弗森接球，他就像手套一样，紧紧的箍住对手，同样的身材，同样的机动能力，而泰伦卢的勤勉，则让艾弗森一筹莫展，一度找不到解决的方法，每得一分，都要使出浑身解数，而更多的时候，只有将球传出给队友，而湖人此时则趁势将比分迫近，“大山”终于不再能抵抗“鲨鱼”的冲击，在五次犯规后被迫进入替补席，而替换上场的盖格尔也无力阻止奥尼尔的进攻，当比分追平为94-94，比赛还剩下不到1分钟。

  最后一个回合，科比拿球进攻，当时还难掩好胜之气的他，拿球之突地线，在篮下转身的时候遭遇三人包夹，持球失手，出了底线，球权转换；而这一边，泰伦卢则愈战愈勇，几乎和艾弗森粘在了一起，以至于最后一攻的球权竟没有艾弗森的参与，只能由斯诺在还有1秒时仓促出手，最后双方进入加时。可以说，科比的武断险些断送了比赛，而泰伦卢的执着则在常规时间拯救了湖人。

  体能和板凳深度，决定了两个球队在加时的表现，湖人在被压制几乎全场之后第一次反超，98-94，在科比用半转身后仰跳投调戏了麦基之后，全场观众都以为湖人会有惊无险的拿下总决赛首战，就在这时，贝尔的一个非常规动作的左手舔篮，又把比分追至98-99，希望延续到最后。

  湖人进攻，全场独得19分的Fox血冲上头，一个交叉步运球后直切篮下，本来应该分球给科比的他却选择了在“大山”下上篮。事实上，这是个不可挽回的错误，穆托姆博只会因年龄和体能的差距屈从于奥尼尔的威风，而你一只小狐狸却也不识抬举，怎能让大叔忍受？一只大手将出球线路完全封死。被抢下的篮板球三传两倒的到了艾弗森手中，快速突进的费城3号接到球后不做停留，在三分线外直接出手，篮球空心入网。多年以后，菲尔杰克逊接受媒体采访时说，那真是“伤人见血”的一刀，也知道了艾弗森为什么被大家叫做“答案”。

  受到惩罚的Fox不再突进，意图在三分线外将球吊给奥尼尔，这时候，只有奥尼尔能挽大厦之将倾，而76人当然知道，而这个传球在无人触碰的情况下，却鬼使神差的出了底线，球权易手，艾弗森负责最后一攻。

  面对泰伦卢一整节的纠缠，艾弗森决定来个了断。在三分线外接到球，左右徐晃了两下，突然发动，移动至右手底线，做了一个附身切近的交叉步后，重心突然向右前倾侧，泰伦卢也随之移动，就在这时，艾弗森手腕一转，虚晃的重心回收，同时双手持球，做出了标志性的射球动作，出手之快，让泰伦卢以无法回身封堵，皮球应声落网，103-99，而失去重心的泰伦卢则坐在地上，艾弗森看了一眼这个勤勉的对手，从他身上跨过，继续奔回篮下防守，不可一时的湖人终于被艾弗森这最后两球击溃，而艾弗森跨越泰伦卢的一幕则成为了永恒的经典，每个喜欢小艾的球迷，都乐此不疲。全场艾弗森独拿48分，力压奥尼尔44分，成为全场最佳，这一场，科比仅得到了15分，非洲大山穆托姆博拿到13分，外加16个篮板，就这样，76人从洛杉矶的心脏剜走了一场胜利，一场几乎顶得上总冠军奖杯的胜利。

  艾弗森当天从更衣到热身，从比赛开始到结束后的采访，都显示出了异常的冷静，而看过全场比赛的人才会了解，他看似空灵的眼神背后，潜藏了极度的专注和渴望。为了这一天，他已经在NBA奋斗了5年，而比赛后的第二天，6月7日，就是他26岁的生日，这一刻，他不在乎世界，不在乎人类，只在乎胜利，而他也知道，76人会赢，原因嘛，因为他是艾弗森。

  艾弗森出身弗吉尼亚的贫民区，一路成长的环境充满了械斗、毒品、枪杀和种族歧视，身为私生子的他知道，篮球是他唯一的信仰，也是他唯一的出路和归宿。在进入NBA之前，但凡是看过他打球的人都会感慨：他不是乔丹，但他和乔丹一样令人不可思议。事实也是如此，76人队的功勋教练，艾弗森成长的重要导师----以严苛著称的教练-拉里布朗在这一场比赛后说道：今天的艾弗森是你能想到的最好的球员极限，除了乔丹的芝加哥，还没有另外一座城市（费城）会因为一个球员而如此团结和激动。

  在2001年之前，艾弗森经历了一个伟大球员能够经历的所有历练：艰苦的训练自不必说，外界的误解，与教练的矛盾，来自媒体捕风捉影的臆断，更不可思议的是差一点终结了他篮球生涯的牢狱之灾......这一切都和durvalumab有些相像。

  说起来，所谓的K药、O药、T药和I药，都是针对PD-1/L1的大分子单抗，而单抗与检查点的结合所起到的阻断效应，是药物发挥作用的根本所在。尽管都是结合，但每个药物自身结构的不同，决定了和目标结合部位和紧密程度的差别，而这种差别，也在某些特定的程度上影响了不同药物的疗效，如同Kobe喜欢后仰跳投，艾弗森喜欢crossover，而ONeal则制霸篮下，各种抗体的结构示意图和相应的结合部位如下图：

  在研发初始，阿斯利康其实有多款免疫药物，包括MEDI6469，一款OX40的激动剂，还有MEDI0680, PD-1抑制剂，只有MEDI4736通过动物实验证明了可接受的客观反应率，就是后来的durvalumab，而其引发的ADCC效应则让开发团队心生顾虑，所幸的是，在之后的人体剂量爬坡实验中，并未看到ADCC效应。

  受到鼓舞的研发团队，开始在肺癌领域着手开展多种三期临床研究。PACIFIC研究的结果众所周知，被誉为海啸来袭，详细的细节内容请参考：春江潮水连海平，海上明月共潮生----PACIFIC 研究 OS 结果公布！以PACIFIC为首的“我想我是海”模式还包括ARCTIC/ATLANTIC研究，一起开启了durvalumab的一片汪洋。

  除以上研究以外，durvalumab最为让大家关注的就是MYSTIC和NEPTUNE这两项肺癌一线年初，MYSTIC报出PFS未显示明显差异，不仅让阿斯利康自己的股价下跌数十个点，就连BMS的联合免疫治疗也受到牵连，目前MYSTIC研究的OS尚未报道，而NEPTUNE研究也还在分析阶段，这两项不限制入组人群PD-L1表达的临床研究将取得怎样的效果，我们拭目以待；另外一项决定durvalumab的前途的研究就是PEARL研究，旨在显示PD-L125%人群对于免疫治疗的效果，研究目前也在入组当中。

  durvalumab在肺癌的治疗上可谓“低开高走”，PACIFIC研究就是他的高光时刻。在K/O双药突飞猛进的时代，小I先是在晚期肺癌的联合治疗上遭遇瓶颈，坎坷不断，之后在三期肺癌中的曙光突显，照亮了属于自己的道路，尽管Pembrolizumb也开始在三期肺癌患者放化疗后进行巩固治疗的尝试，但占有先机的I药已能着手进行更深入的探索，比如种族差异、放化疗剂量和疗程的变化，免疫治疗介入的时机，以及PD-L1表达率高低对于疗效的影响等等。

  现在说说，T药为什么是泰伦卢？别看泰伦卢以艾弗森的影子出道，可就在各家英雄都退至幕后的时候，他却拿起了教鞭，于2009年退役后成为了NBA的一名助教，后在2015年成为克利夫兰骑士队的教练，指导如日中天的小皇帝“詹姆斯”，而他当教练的功底也相当受益于恩师--菲尔杰克逊，所指导克利夫兰骑士在2015-16赛季的总决赛中，在1-3落后的情况下，连扳3局，最后在抢七大战中战胜水花兄弟的金州勇士，夺得总冠军。

  T药也是这样，和I药一样，同为PD-L1单抗，在2016年之前都是默默无闻，尽管OAK研究使得T药率先跻身晚期NSCLC的后线治疗领域，并且不断挖掘bTMB（血浆）的价值所在，但始终受限于SP142抗体的复杂评价体系，而blueprint的二期结果为，相比于其他抗体，SP142的一致性也不令人满意。

  就在这样一个时间段，T药也是另辟蹊径，将注意力转移到小细胞肺癌领域，本次WCLC上，IMpower 133的结果为，OS获得显著改善（12.3 vs 10.3），T药也成为20年来首个应用在ES-SCLC一线治疗的药物，同时写进了2019 V1 版的NCCN指南推荐。T药的主动转移，在新的领域做出成绩，和泰伦卢的转型，有着奇妙的相似之处。

  写到这里，小V的脑洞也开得差不多了，今年以来的一路高频更文，几乎让人精疲力尽，至此，小V也要开始休息一段时间，希望再次开播之时，能给各位带来更多的惊喜。

  喜爱艾弗森，感谢他带给我们如此美妙的回忆，也告诉了我们青春的放荡不羁和对梦想的不懈追寻是以怎样的方式融合在一起，以durvalumab之名，致敬“答案”，致敬青春。